A lipcsei csapat nagyon rosszul kezdte a szezont, a Bayern ellen 5-3-re elbukott Szuperkupa után a bajnokságban mindössze egy meccset nyert meg öt forduló alatt, legutóbb szombaton 4-0-s vereséget szenvedett Frankfurtban, majd kedden, hazai pályán az ukrán Sahtar páholta el 4-1-re.
A klubvezetés nem várt sokáig, szerda reggel azonnali hatállyal megvált Tedescótól, de két asszisztensét, Andreas Hinkelt és Max Urwantschkyt is felmentette a munkavégzés alól.
„Nagyon nehéz döntést kellett meghoznunk, hiszen Tedescóval egy sikeres tavaszi szezont vívtunk meg, amelynek eredménye a Bajnokok Ligája-kvalifikáció lett. Irányításával megnyertük a Német Kupát, az első nagy címünket, így fiatal klubunk történetének legsikeresebb szezonjából alaposan kivette a részét. Domenico és stábja ezért köszönetet érdemel.
Fantasztikus edző, akinek sok sikere lesz a jövőben, azonban a Bundesliga-szezon középszerű rajtja, valamint az Eintrachttól és a Sahtartól nemrég elszenvedett súlyos vereség után úgy gondoltuk, hogy váltanunk kell
– nyilatkozta Oliver Mintzlaff, az RB Leipzig igazgatóságának elnöke
Tedesco 2021. december 9-én vette át a 11. helyezett csapat irányítását, és vezetésével az RB Leipzig a legjobb teljesítményt nyújtotta tavasszal, amikor 36 pontot gyűjtött és végül a negyedik helyen zárta a szezont. Emellett bejutott az Európa Liga elődöntőjébe, ahol a skót Rangers állította meg, míg a Német Kupát tizenegyesekkel elhódította a Freiburg ellen.